GlycoSENS: Vernetzungen außerhalb von Zellen aufbrechen

Die Forschungseinrichtung SENS Research Foundation hat sieben Programme ins Leben gerufen, um den menschlichen Alterungsprozess sowie Maßnahmen dagegen zu beschreiben. In diesem Artikel geht es um GlycoSENS gegen zum Beispiel Bluthochdruck und Schlaganfall.

Das Problem

Viele wichtige Strukturen des Körpers wurden mit Proteinen hergestellt, welche früh in unserem Leben entstanden sind und dann mehr oder weniger die gesamte Lebensspanne überdauern. In dieser Zeit werden sie weder recycelt noch ersetzt. Oder sie werden zumindest nur über Jahrzehnte hinweg ganz langsam recycelt. Die gesunde Funktionsweise von Geweben beruht darauf, dass die Proteine ihre korrekte Struktur aufrecht erhalten können. Diese Proteine sind unter anderem verantwortlich für die Elastizität der Arterienwände, die Transparenz der Augenlinse und die Zugfestigkeit der Bänder. Aber gelegentlich wird Blutzucker (und andere Moleküle in den Flüssigkeiten, in welchen diese Gewebe baden) mit den Proteinen reagieren und chemische Bindungen eingehen, sogenannte Vernetzungen (manchmal auch Quervernetzungen genannt). Diese Vernetzungen wirken wie molekulare Handschellen, die zwei benachbarte Proteine, die sich bislang unabhängig voneinander bewegen konnten, aneinander kettet. Dies beeinträchtigt ihre Funktion in der selben Art und Weise wie Teilnehmer bei einem Dreibeinlauf. Mit der Zeit werden immer mehr Stränge aus Kollagen vernetzt, die Blutgefäße werden immer starrer und der systolische Blutdruck nimmt mit zunehmendem Alter zu. Durch den Verlust des polsternden Effekts durch frei bewegliches Kollagen in den Blutgefäßen werden die Strukturen zur Blutreinigung geschädigt sowie die Verbindungen der funktionellen Regionen unserer Gehirns. Das Risiko eines Schlaganfalls steigt.

Neben dem chemischen Schaden an den Strukturproteinen gibt es auch mechanische Schäden: subtiler und nicht-subtiler Verschleiß. Eine subtile Form von mechanischem Schaden, welche vermutlich zur Versteifung der großen Arterien und Organe wie der der Lunge beiträgt, ist das Ausfransen und Brechen von Strukturen, die aus dem dehnbaren Protein Elastin bestehen. Wie ein Gummiband, das gespannt und entspannt wird, führen 100.000 Dehnungen am Tag durch den Herzschlag allmählich zum Verschleiß der einzelnen Fibrillen aus Elastin und lassen sie verschleißen. Im Laufe der Zeit überlässt der Verlust der funktionierenden Elastinstrukturen in den Arterien auch die Nieren und das Gehirn restlos dem direkten Pochen des Pulses.

Die Lösung

Die Vernetzungen aus den chemischen Unfällen in unserem Gewebe haben sehr ungewöhnliche chemische Strukturen, welche sich so nicht in sinnvoller Form in anderen Proteinen oder Molekülen finden lassen. Dies sollte es ermöglichen, Medikamente zu entwickeln, welche mit diesen reagieren und sie auflösen, ohne dabei nützliche Strukturen zu schädigen. Vor einigen Jahren schien es, dass Chemiker ein solches Molekül gefunden hätten: Ein Medikament namens Alagebrium (oder ALT-711), welches den Blutdruck bei Tieren, die an Alter und Diabetes litten, senkt. Das Medikament zeigte beim Menschen jedoch nur sehr geringe Wirkung. Dies könnte daran liegen, dass die Art von Vernetzung, die Alagebrium bricht, beim Menschen sehr viel seltener vorkommt als bei Nagetieren oder anderen Versuchstieren. Es könnte aber auch daran liegen, dass das Medikament einen weiteren positiven Effekt bei den Tieren hatte, der sich nicht auf das Brechen der Vernetzungen beschränkt und der bei Menschen nicht so wichtig ist.

Somit gilt es nun neue Medikamente zu entwickeln gegen die Vernetzungen, die beim Menschen vorkommen. Inzwischen ist bekannt, dass der größte Einzelbeitrag versehentlicher Kollagen-Verknüpfungen im Menschen ein sehr komplexes Molekül namens Glucosepane ist. Medikamente welches dieses Molekül spalten, sollten somit den größten verjüngenden Effekt auf die Gewebeelastizität aufweisen. Nur könnte dies zu komplex sein für die kleinen Moleküle, die normalerweise in Medikamenten genutzt werden. Daher sind wohl einige neue Ansätze nötig, zum Beispiel:

• Enzyme finden oder Enzyme entwickeln – anstelle von Medikamenten –, welche die Vernetzung aufbrechen. Vermutlich sind Enzyme effektiver als normale Medikamente, da sie die zelluläre Energie (ATP) haben, um die Vernetzung zu beseitigen. Es gibt nur wenig ATP zwischen den Zellen, sodass entsprechende Enzyme hin und her pendeln müssten zwischen den Zellmembranen, um sich wieder aufzuladen. Glücklicherweise sind Glucosepane-Vernetzungen die häufigste Klasse dieser Versteifungen, ihre absolute Anzahl in alterntem Gewebe ist nach wie vor recht gering und sie entstehen auch recht langsam. Dies bedeutet, dass die Menge an ATP, die so ein Enzym von den Zellen benötigt, um einen verjüngenden Effekt für die Gewebeelastizität zu erreichen, gering genug sein dürfte, um die Zellfunktion nicht zu beeinträchtigen.
• Die Entwicklung von Proteinen, welche die Vernetzungen brechen, die dabei aber selbst zerstört werden. Solche Proteine gibt es schon für andere Zwecke: zum Beispiel das Protein MGMT zur DNA-Reparatur. Dieses Protein wird in größerer Menge benötigt als das Enzym, aber – um es noch einmal zu betonen – die sich langsam aufbauende Menge an Glucosepane-Vernetzungen bedeutet, dass nur eine kleine Menge beseitigt werden muss, um die Elastizität des Gewebes wieder herzustellen.

Auf der anderen Seite ist es möglich, dass der Großteil der Glucoespane-Vernetzungen in unseren Arterien innerhalb dicht verwobener Kollagenfasern zu sehr begraben ist, sodass Therapien auf Proteinbasis zu groß wären, um ihr Ziel zu erreichen. Daher sollte eine ganze Palette an AGE-Brechern erforscht werden.

Eine komplett andere Lösung wird nötigt sein, um das Problem mit den ausfransenden Elastinstrukturen der Arterien und anderen Körperstellen in den Griff zu bekommen. Dies könnte den Einsatz der Transplantation neuer Elastinstrukturen notwendig machen oder dem umfassenden Ersatz der großen Arterien. Vorläufige Experimente mit Tissue Engeneering der Lungenarterie sind ein Schritt in diese Richtung.

Im Gegensatz zu den langlebigen Strukturproteinen sind die Proteine in unseren Zellen fortlaufend am zerbrechen und neubilden. Dies dient dem Ersatz der beschädigten Proteine und dem Zuordnen der verfügbaren Proteinen, die der Metabolismus der Zelle benötigt. Wenn das System für das Brechen und Recyclen der Proteine versagt, entlassen diese schädlichen Müll innerhalb der Zelle. Aber der große Vorteil der Proteine ist, dass diese Systeme gut arbeiten, wenn die Zelle jung und gesund ist.

Von SENS finanzierte Forschung:
Ende 2011 trafen das SENS-Forschungsinstitut und das Cambride Biotechnologie-Universitätsinstitut eine Vereinbarung für das neue Labor des SENS Forschungsinstituts in Cambridge. Im Anschluss stellte die Stiftung zwei Habilitanten ein, um dort GlycoSENS-Forschung durchzuführen. Das erste Ziel dieses Projektes ist Reagenzien zu entwickeln, die schnell und spezifisch glucosepaneverbundene Proteine aufzuspüren. Die Entwicklung solcher Reagenzien ist eine wichtige Basistechnologie für das Entwickeln und Testen von möglichen glucosepanebrechnenden Medikamenten. Das gesamte GlycoSENS-Forschungsprogramm wird als Zusammenarbeit zwischen dem Labor des SENS Forschungsinstituts in Cambridge und Dr. David Spiegels Gruppe an der Yale Universität durchgeführt, die besondere Expertise darin hat, Glucosepanevorläufer herzustellen. Außer dass sie in der vom SENS Forschungsinstitut finanzierten Forschung Verwendung finden, werden die markierenden Reagenzien, die aus der Phase dieser Arbeit hervorgehen werden, anderen Wissenschaftlern zur Verfügung gestellt, um die Forschung der Rolle von Quervernetzungen in Krankheiten und dem Altern und die Möglichkeiten, sie zu bekämpfen, zu beschleunigen. Dr. Spiegels Gruppe wird sich danach der Entwicklung von Wirkstoffen widmen, die Glucoespane spalten könnten und die dann in vitro und in vivo am Zentrum in Cambrigde getestet werden können.

Sonstiges:

Letzte Aktualisierung der Übersetzung: 14.12.2015
Englische Version unter http://sens.org/research/introduction-to-sens-research/extracellular-crosslinks

Wichtig: Diese Website ist kein offizieller Teil der SENS-Forschung. Im Zweifel bitte die englische Original-Version benutzen.

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