OncoSENS: Krebsmutationen entschärfen

Die Forschungseinrichtung SENS Research Foundation hat sieben Programme ins Leben gerufen, um den menschlichen Alterungsprozess sowie Maßnahmen dagegen zu beschreiben. In diesem Artikel geht es um OncoSENS zum Unschädlich machen von Krebszellen.

Das Problem

Während wir altern, sammeln sich zwei Schadenstypen in unseren Genen an: Mutationen und Epimutationen. Unter Mutationen versteht man Schäden an der DNA-Sequenz selbst, Epimutationen sind Schäden am Gerüst der DNA. Letztere kontrolliert, wie und wann Gene aktiviert werden. Unserer Gesundheit schaden Mutationen und Epimutationen auf dieselbe Art und Weise: indem sie eine anormale Genexpression verursachen, sei es durch Erhöhung oder Verringerung der produzierten Menge eines Proteins, das von einem Gen kontrolliert wird, oder sei es durch Veränderung in den Bedingungen, unter denen diese Produktion aktiviert wird oder auch durch Veränderung der Struktur und Funktion des Proteins selbst. Aufgrund ihrer ähnlichen Wirkungen kann ein Ansatz, der die negativen Konsequenzen dieser Genexpressionsveränderung verhindert, verwendet werden, um beide Schadensarten harmlos zu machen. Und dies trotz der Tatsache, dass die molekularen Grundlagen von Mutationen und Epimutationen sich ziemlich unterscheiden.

Welche Art von Schäden können die Veränderungen in der Genexpression infolge von Mutationen und Epimutationen also verursachen? Krebs dürfte mit Abstand davon am bekanntesten sein. Krebs ist das Ergebnis einer Reihe von Mutationen und Epimutationen, die nacheinander in der Zelle stattfinden und zu ihrem unkontrollierten Wachstum führen. Andere Arten von (Epi-)Mutationen treten auch im Laufe der Zeit in anderen Zellen auf, und einige Wissenschaftler befürchten, dass diese nicht-Krebs-verursachenden (Epi-)Mutationen auch auf anderen Wegen zu altersbedingten Krankheiten und Gebrechen beitragen könnten. Doch es gibt gute Gründe anzunehmen, dass es nicht genügend viele solcher Mutationen gibt, um eine bedeutende Auswirkung auf unsere Gesundheit zu haben. Denn die Krebsbedrohung selbst durch nur eine einzige (Epi-)Mutation ist so groß, dass sie den Körper dazu zwingt, Verteidigungsmaßnahmen gegen (Epi-)Mutationen zu entwickeln, die weit über das hinausgehen, was gebraucht würde, um eine bedeutende Belastung von Nicht-Krebs-(Epi-)Mutationen zu verhindern.

Außerdem scheinen über die Lebensspanne hinweg durchgeführte Studien in den Geweben von Mäusen zu bestätigen, dass Mutationen sich nicht im Alterungsprozess per se in den meisten Geweben substanziell ansammeln. Tatsächlich tritt der größte Teil der Mutationen, die jeweils im Körper vorkommen, während der Entwicklung in der Embryonalphase und der Kindheit auf, weil ein wachsender Körper schnelle Zellteilung erfordert, und Zellteilung benötigt fehleranfällige DNA-Replikation. Doch nach der Phase des schnellen Wachstums und der hohen Mutationsraten und Epimutationsraten sind wir im jungen Erwachsenenalter meistens bei bester Gesundheit. Also kann die kleine Anzahl an zusätzlichen Mutationen, die über den Rest unserer Lebensphase hinweg auftritt, wenn der degenerative Alterungsprozess sich klar in unseren Zellen etabliert, nicht plausiblerweise viel zu altersbedingten Krankheiten beitragen. Außer eben Krebs.

Es gibt ein paar Fälle, wo nicht krebsartige Mutationen bzw. Epimutationen einen überproportionalen Effekt auf die Gesundheit von Geweben haben könnten. Einer dieser Fälle sind (Epi-)Mutationen, die dazu führen, dass Zellen einen seneszenten Stoffwechselzustand erreichen. Dieser macht sie für ihre Nachbarn giftig, sodass Schäden an nur einigen wenigen isolierten Zellen zu Problemen an normalen, unmutierten Zellen um sie herum führt. Weil aber das Hauptmerkmal solcher Zellen ist, dass sie sich nicht vermehren, bleibt die Bedrohung durch solche Mutationen und Epimutationen immer noch sehr präzise in den individuellen Zellen selbst lokalisiert und kann eliminiert werden, indem man die seneszenten Zellen selbst zerstört.

Eine zweite Art von Mutationen bzw. Epimutationen, die eine unverhältnismäßig große Menge an Schäden verursachen kann, auch wenn sie auf eine einzelne Zelle beschränkt ist, ist wenn eine solche Mutation eine Zelle in einem Gewebe abtötet oder lähmt, wo die absolute Anzahl an Zellen sehr gering und die Zelle von entscheidender Bedeutung ist. In solchen Geweben bedeutet sogar der Verlust von nur wenigen Zellen einen schweren Schlag für die Funktion des Gewebes. Abermals erfordert die Lösung des Problems nicht die direkte Reparatur der zugrundeliegenden Mutationen, sondern einfach einen Ersatz fehlender Zellen durch Zelltherapie. Dabei sei zu erwähnen, dass dies ein allgemeines Merkmal der Schadensreparatur-Heuristik der Verjüngungsbiologie ist. Es spielt keine Rolle, dass einige Zellen verloren gehen wegen programmiertem Zelltod als Reaktion auf Stress, wegen des Verlusts der Sauerstoffzufuhr oder aus anderen Gründen: Die Schäden können repariert werden, wenn sie einmal aufgetreten sind, ungeachtet der Ursachen der Schäden.

Eine Teillösung: Medikamente zur Hemmung von Telomerase

Die Tatsache, dass Krebs die einzige Art und Weise zu sein scheint, wie altersbedingte Mutationen und Epimutationen unserer Gesundheit schaden, vereinfacht das Problem sehr. Dies bedeutet, dass wir das Mutationsproblem im Griff haben, wenn eine ausreichend starke Verjüngungsbiotechnologie verfügbar wäre, die uns vor Krebs schützt. Anders ausgedrückt: Wenn Krebs als Ursache altersbedingter mangelnder Gesundheit ausgeschaltet würde, dann wären die Folgen der Mutationen für uns Leben gleich null und würden für viele Jahrzehnte länger als die gegenwärtige menschliche Lebensspanne vernachlässigbar bleiben.

Es existiert eine Strategie, um einen extrem starken Schutz vor Krebs zu erreichen, wobei die Umsetzung dieser Strategie sehr anspruchsvoll ist. Die dahintersteckende Idee basiert auf der Verwundbarkeit, die alle Krebszellen gemeinsam haben: Dies ist ihr Bedürfnis, ihre Telomere zu erneuern. Telomere, wie sie vielleicht wissen, sind lange DNA-Abschnitte an unseren Chromosomenenden, die keine genetischen Anweisungen enthalten, um Proteine herzustellen, sondern die stattdessen den Chromosomen als Schutzkappe dienen. Eine oft verwendete Metapher lautet, dass Telomere wie die Nadeln sind, die die Spitzen der Schnürsenkel vor dem Ausfransen bewahren, also die Chromosomen vor dem Zerfransen durch metabolische und andere Schäden schützen. Doch genau wie Schnürsenkelnadeln sich im Laufe der Zeit abnutzen, so werden auch Telomere mit jeder Zellkopie etwas stärker abgenutzt, und wenn die Telomere in einer Zelle schwinden, zerstört sie sich schnell selbst.

Da Krebszellen sich mit rasender Geschwindigkeit vermehren, erreichen sie rasch das Ende ihrer Telomereseile und müssen eine Möglichkeit finden, sie wieder zu verlängern, um überleben zu können. Erfolgreiche Krebszellen sind diejenigen, die Mutationen entwickelt haben, welche eine der zwei Zellsysteme für die Telomereerneuerung ausnutzen: entweder ein primäres System, Telomerase genannt, oder in ein paar Fällen ein alternatives System, das passenderweise den Namen „Alternative Verlängerung von Telomeren“ (englisch: Alternative Lengthening of Telomeres, kurz ALT) trägt. Wenn ein entstehender Krebs keine Möglichkeit findet, von der Telomerase verlängernden Maschinerie Besitz zu ergreifen, schwinden die Telomere, die Chromosomen fasern aus und die Zelle wird vernichtet, bevor sie uns töten kann.

Trotz ihrer Vielfalt haben alle Krebszellen also ein kritisches Merkmal gemeinsam: Sie sind vollkommen abhängig von ihrer Fähigkeit, Telomerase zu kapern (oder, seltener, ALT). Diese Tatsache hat die Suche nach Medikamenten, welche in Krebszellen die Telomeraseaktivität hemmen, heute zu einem der angesagtesten Gebiete der Krebsforschung gemacht.

Es gibt sicherlich Hoffnung bei diesem Ansatz, doch die Wirksamkeit von Telomerase hemmenden Medikamenten wäre von zwei Faktoren beschränkt: Der erste ist die Tatsache, dass einige Krebsarten den ALT-Mechanismus statt Telomerase verwenden, um ihre Telomere lang zu halten. Die strikte Blockade von Telomerase wird nichts gegen ALT-ausnutzende Krebstypen ausrichten – und sogar bei Krebstypen, die zu Beginn den Nutzen aus der Telomerase ziehen, wird die Hemmung des Enzyms immer noch ALT in ihrer Hinterhand belassen.

Die zweite Einschränkung der Langzeitwirksamkeit von Telomerase hemmenden Medikamenten ist die Tatsache, dass Krebs eine extrem hinterhältige Krankheit ist. Krebszellen vermehren sich permanent in einem Höllentempo, aber ihr genetischer Code ist wahnsinnig instabil, sodass laufend neuartige Mutationen in Zellen innerhalb des Tumors auftauchen. Dadurch gebären sie ständig neue Krebszelllinien, von denen jede einen etwas anderen genetischen Code und unterschiedliche Eigenschaften besitzt. Dies ermöglicht es dem Tumor, die Macht der Evolution zu nutzen, um Medikamente und Therapien zu überwinden, die ihm entgegenschlagen: Während ein Medikament oder eine andere Therapie sehr effektiv darin sein kann, die große Mehrheit von Tumorzellen zu töten oder zu lähmen, gibt es für gewöhnlich ein paar Zellen, die irgendwo im Tumor mit einer Mutation lauern, die es ihnen ermöglicht, den Angriff zu überstehen. Diese Zellen können dann wieder wachsen, ohne von einer ansonsten wirksam scheinenden Therapie daran gehindert zu werden.

Daher sprechen zu Beginn so viele Menschen auf eine Chemotherapie an und treiben die Krankheit in die Remission, nur um sie viele Monate später zurückstürmen zu sehen, in einer neuen Form, die eine Resistenz entwickelt hat gegen das Medikament, das zuvor den Krebs scheinbar besiegt hatte. Durch solche evolutionären Vorgänge könnte ein Medikament, das Telomerase angreift, zuerst wirksam erscheinen, nur um später von einer Krebszelllinie überwunden zu werden, wenn diese (zum Beispiel) effektiver das Medikament abbauen oder es daran hindern kann, in die Zellen zu gelangen, oder wenn der Krebs die biologischen Pendants zu Radar- und Infrarottäuschkörpern abfeuert, die von Kampfjets verwendet werden, um die Zielsysteme von feindlichen Raketen abzuwehren. Früher oder später wird ein Medikament, das einfach die Telomeraseaktivität hemmt, wahrscheinlich aufhören zu funktionieren. Gewiss sollten Forscher weiterhin an Telomerase hemmenden Medikamenten forschen, und jede dieser Arbeiten sollte bis an ihre Grenzen getrieben werden. Doch auf Grenzen wird man stoßen.

Die WILT-Strategie

Demgegenüber gibt es eine OncoSENS-Strategie als letzten Ausweg, die alle Krebsleiden besiegen würde - vollständig und dauerhaft. Sie beginnt mit denselben entscheidenden Fakten: dem absoluten Bedürfnis aller Krebsarten nach einer Möglichkeit, die Telomere zu verlängern, und dem innewohnenden evolutionären Vorteil, den Krebs hat: Medikamente zu besiegen, die Krebszellen abtöten oder die deren Stoffwechsel verändern. Diese Strategie (die das Thema der dritten SENS-Konferenz war) wird als “WILT” bezeichnet. Sie steht für “Verbot von Telomerverlängerung im ganzen Körper” (engl.: Whole-body Interdiction of Lengthening of Telomeres). Die Idee ist simpel und kühn: Anstatt bloss zu versuchen, die telomerverlängernde Maschinerie von Krebszellen zu hemmen, würden Ärzte präventiv gleich alle Gene für die telomerverlängernde Maschinerie entfernen. Einfach ausgedrückt heißt das, dass der Krebs weder Telomerase noch ALT ausnutzen kann, um sich selbst am Leben zu erhalten, wenn die Gene, die ihre Maschinerie kodieren, nicht existieren! Dies würde es dem Krebs unmöglich machen, weiterhin zu wachsen, ausser wenn er es schafft, ein ganz neues Telomerase- oder ALT-Gen aus dem Nichts zu erschaffen - eine verschwindend unwahrscheinliche Möglichkeit.

Es gibt zwei potentielle K.O.-Kriterien für diese Lösung. Das erste ist, dass manche unserer Zellen - insbesondere Stammzellen - im Gegensatz zu den meisten anderen Zellen Telomerase nutzen, und das Gen zu entfernen würde letztlich bedeuten, dass diesen gesunden Zellen der Telomerschutz ausgehen würde. Dies wiederum würde bedeuten, dass unsere Stammzellen nicht mehr dazu in der Lage wären, neue Zellen zu produzieren, um unsere Gewebe aufzufrischen, und jene Gewebe würden vorzeitig verkümmern. In der Tat ist es genau das, was in Dyskeratosis congenita passiert, einer Krankheit, die mit unzureichender Instandhaltung von Telomeren verbunden ist. Doch es führt ein Weg an diesem Problem vorbei: Die Telomerreserve unserer Stammzellen scheint dafür auszureichen, normale Zellen für ungefähr ein Jahrzehnt am Leben zu erhalten. Um also die Fähigkeit unserer Zellen zu unterstützen, sich selbst unbegrenzt zu erneuern, würde es genügen, diese zur Neige gehenden Stammzellreserven ungefähr einmal pro Jahrzehnt mit neuen Zellen zu ersetzen. Und wenn man diese frischen Stammzellen so konstruiert, dass sie selbst keine Telomerase- oder ALT-Gene aufweisen, jedoch Telomere besitzen, die lang genug sind, wenn sie in eine Person transplantiert werden, um ein Jahrzehnt mit der Stärke der Originaltelomere zu bestehen, dann würden unsere Gewebe immer die funktionalen Stammzellen haben, die sie für ihre Instandhaltung brauchen - aber die in dem Gewebe vorliegenden Stammzellen wären zu keiner Zeit in der Lage, sich zu lebensbedrohendem Krebs zu entwickeln.

Die andere potentielle Herausforderung für die WILT-Strategie wäre, wenn Telomerase oder ALT irgendeine andere grundlegende Funktion neben Telomerverlängerung hätten, sodass die Deletion der Gene für ihre Maschinerie auch irgendeine andere, essentielle Funktion beeinträchtigen würde. Es hat einige Studien gegeben, welche die Existenz einer solchen Sekundärfunktion suggerierten, doch zumeist wurden diese Studien unter sehr künstlichen Bedingungen durchgeführt. Und die schlüssigste Studie, die dieser Frage nachging, deutete klar darauf hin, dass es keine nicht-telomerverlängernden Funktionen von Telomerase gibt.

Wird eine Herangehensweise an Krebs, die so drastisch wie WILT ist, wirklich nötig sein, um uns dieselbe Art von Kontrolle über Krebs zu verleihen, wie Verjüngungsbiotechnologien sie uns über andere altersbedingten Krankheiten liefern werden? Wir wissen es nicht: Andere Verfahren können und sollten versucht werden. Aber gerade deshalb, weil WILT ein so ambitionierter und herausfordernder Ansatz ist, wird seine Entwicklung lange dauern - also muss die Forschung jetzt beginnen, die benötigt wird, um uns die Alternative zu geben WILT anzuwenden.

OncoSENS-Forschung, finanziert durch das SENS Forschungsinstitut

Gegenwärtige interne Forschung
ALT-Mediatoren identifizieren und stilllegen

Dieses Projekt bezweckt die Identifizierung und Eliminierung des ALT-Mechanismus. Dies ist besonders wichtig, weil die ALT-Maschinerie bisher schlecht verstanden ist, obwohl sie der telomerverlängernde Mechanismus ist, der von nahezu 10% aller Krebsarten ausgenutzt wird. Den ALT zugrunde liegenden Mechanismus zu identifizieren und ihn auf sichere und effektive Weise stillzulegen, würde sogar telomeraseunabhängige Krebsarten daran hindern, sich endlos zu teilen, und auch Telomerase verwendenden Krebsarten ein Ersatzsystem verweigern.

Finanzierte Forschung in externen Zentren
Epimutationen als Alterungsursache ausschließen

Wie oben erwähnt, stellen Epimutationen - gegenüber Mutationen, die Schäden an der DNA selbst sind - permanente Schäden an den Strukturen dar, die Zellen dazu verwenden, Gene ein- und auszuschalten. Es gibt sehr gute Daten, die zeigen, dass das Tempo, mit dem nicht-krebsverursachende Mutationen in alternden Geweben erscheinen, zu niedrig ist, um eine plausible Ursache für altersbedingte Krankheiten und Gebrechen zu sein, doch das Bild ist ein wenig unklarer für Epimutationen. Das SENS Forschungsinstitut finanziert Forschungen am Albert Einstein College für Medizin, um von neuen Methoden Gebrauch zu machen, mit denen das Tempo eindeutiger bestimmt werden kann, mit dem Epimutationen in alternden Mäusegeweben auftreten. Falls, wie vorhergesagt, das Tempo, mit dem Zellen in verschiedenen Geweben im Laufe des Erwachsenenlebens Epimutationen erleiden, so niedrig ist wie bei Mutationen, wird dies zusätzlich bekräftigen, dass die WILT-Strategie für OncoSENS eine umfassende Lösung sowohl für das Mutations- als auch für das Epimutationsproblem beim Altern ist.

Sonstiges:
Letzte Aktualisierung der Übersetzung: 14.12.2015
Englische Version unter http://sens.org/research/introduction-to-sens-research/cancerous-cells

Wichtig: Diese Website ist kein offizieller Teil der SENS-Forschung. Im Zweifel bitte die englische Original-Version benutzen.

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